Как коронавирус убивает головной мозг

Женщина видела у себя в доме львов и обезьян. Она стала плохо понимать, что происходит, вела себя агрессивно по отношению к другим людям, и была убеждена, что ее муж самозванец. Женщине было примерно 55 лет, то есть, намного больше того возраста, когда обычно развивается психоз. Кроме того, прежде у нее никогда не было психических расстройств. Но она была больна covid-19. Это один из первых известных случаев, когда у заболевшего covid-19 человека возникло психотическое расстройство.

В самом начале пандемии коронавируса врачи боролись за то, чтобы пациенты дышали, и главное внимание уделяли тому, чтобы не допустить повреждений легких и сердечно-сосудистой системы. У некоторых госпитализированных с диагнозом covid-19 появлялось расстройство сознания. Эти люди не понимали, что происходит, были дезориентированы и возбуждены. В апреле группа японских ученых опубликовала первое сообщение о том, что у больного covid-19 появилась опухоль и воспаление тканей головного мозга. В другом сообщении было описание пациента с разрушением миелина (смесь липоидных и белковых веществ, защищающих нервные волокна), который обычно необратимо повреждается в случае нейродегенеративных заболеваний типа рассеянного склероза.

«Неврологические симптомы становятся все страшнее и страшнее», — говорит невролог Элиссон Муотри, работающая в Калифорнийском университете Сан-Диего.

На сегодня список включает инсульт, кровоизлияние в мозг и потерю памяти. Это неслыханно, однако масштабы пандемии covid-19 говорят о том, что такие симптомы могли быть у тысяч и даже у десятков тысяч людей, и некоторые из них могут в результате иметь проблемы со здоровьем всю жизнь.

Однако ученые не могут найти ответы на ключевые вопросы, в том числе, на основополагающие, скажем, у какого количества людей случается такое состояние, и кто попадает в группу риска. Есть и более важный вопрос, на который они хотят получить ответ: почему возникают именно эти симптомы.

Вирус может проникать в мозг и инфицировать его, однако неясно, в какой степени это делает SARS-CoV-2. Неврологические симптомы могут появиться в результате чрезмерного стимулирования иммунной системы. Понять это крайне важно, потому что два эти сценария требуют совершенно разных схем лечения. «Вот почему так важны механизмы заболевания», — говорит невролог из Ливерпульского университета Бенедикт Майкл.

Страдающий мозг

Когда пандемия набирала темпы, Майкл с коллегами оказался в числе многочисленной группы ученых, которые стали собирать информацию о неврологических осложнениях, связанных с covid-19.

В своей вышедшей в июне работе они проанализировали течение болезни у 125 британцев, заболевших covid-19 и получивших неврологические и психиатрические осложнения. У 62% из них была повреждена система кровоснабжения головного мозга в результате инсульта или кровоизлияния, у 31% произошли изменения в психическом состоянии, такие как спутанность сознания и продолжительное бессознательное состояние. Иногда это сопровождалось энцефалитом, когда воспаляются ткани головного мозга. У 10 человек с измененным психическим состоянием развилось душевное расстройство.

Но не все люди с неврологическими симптомами серьезно болели и лежали в реанимации. «Мы видели группу людей относительно молодого возраста без обычных факторов риска, у которых случились инсульты, а также пациентов с серьезнейшими изменениями умственного состояния, которые невозможно объяснить», — говорит Майкл.

Аналогичная работа была опубликована в июле. В этом исследовании собраны данные по 43 пациентам с неврологическими осложнениями в результате covid-19. Выясняются некоторые закономерности, говорит невролог Майкл Занди из Университетского колледжа Лондона, являющийся ведущим автором июльского исследования. Наиболее распространенными неврологическими последствиями являются инсульт и энцефалит. Второй может перейти в исключительно тяжелую форму под названием острый рассеянный энцефаломиелит, когда начинается воспаление головного и спинного мозга, а нервные клетки теряют свою миелиновую оболочку. Это вызывает симптомы как у рассеянного склероза. У некоторых из этих тяжелых пациентов симптомы респираторного заболевания были лишь в слабой форме. «В их случае основной болезнью было поражение мозга», — говорит Занди.

Есть и более редкие осложнения, среди которых повреждения периферических нервов, что типично для синдром Гийена — Барре. Занди называет это «всякой всячиной», выделяя такие вещи как тревожное расстройство и посттравматическое стрессовое расстройство. Похожие симптомы отмечались во время вспышек атипичной пневмонии (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS), которые также были вызваны коронавирусами. Но в тех случае заболевших было гораздо меньше, и поэтому информации по ним немного.

Сколько человек?

Врачи не знают, насколько распространены эти неврологические эффекты. В июле было проведено еще одно исследование на эту тему, участники которого оценили уровень распространения таких эффектов, воспользовавшись данными о других коронавирусах. Симптомы повреждения центральной нервной системы были как минимум у 0,04% людей с атипичной пневмонией и у 0,2% людей с ближневосточным респираторным синдромом. С учетом того, что подтвержденных случаев заболевания covid-19 в мире на сегодня 28,2 миллиона, можно говорить о том, что с неврологическими осложнениями столкнулось от 10 до 50 тысяч человек.

Но при определении количества людей с неврологическими осложнениями возникает серьезная проблема. Дело в том, что в клинических исследованиях основное внимание обычно сосредоточено на тех заболевших covid-19, которые были госпитализированы, и прежде всего, на попавших в отделения интенсивной терапии. Уровень распространения неврологических симптомов в этой группе может превышать 50%, говорит невролог Фернанда Де Феличе из Федерального университета Рио-де-Жанейро. Однако информации по пациентам с легкой или бессимптомной формой заболевания гораздо меньше.

Такой дефицит данных ведет к тому, что ученым сложно понять, почему у одних людей возникают неврологические симптомы, а у других нет. В равной степени неясно, насколько продолжительны эти осложнения. У covid-19 могут быть и другие последствия для здоровья, которые сохраняются месяцами, а некоторые коронавирусы оставляют переболевшим симптомы на годы.

Инфекция или воспаление?

Но самый неотложный вопрос для многих неврологов состоит в том, почему вообще страдает головной мозг. Закономерности заболеваний довольно последовательны, однако лежащие в их основе механизмы пока неясны, говорит Де Феличе.

Ответ на этот вопрос поможет медикам выбрать правильный курс лечения. «Если это прямая вирусная инфекция, поражающая центральную нервную систему, то таких пациентов мы должны лечить ремдесивиром или другим противовирусным препаратом, — говорит Майкл. — Но если этот вирус не в центральной нервной системе, тогда нам надо применять противовоспалительные средства».

Неправильное понимание может нанести вред. «Бессмысленно давать противовирусные препараты тем, у кого вирус исчез, и очень рискованно давать противовоспалительные средства тем, у кого в головном мозге вирус», — говорит Майкл.

Есть четкие указания на то, что SARS-CoV-2 может инфицировать нервные клетки. Коллектив Муотри специализируется на выращивании органоидов, как называют миниатюрные кусочки ткани мозга. Получаются они за счет того, что плюрипотентные стволовые клетки человека видоизменяются, превращаясь в нейроны.

В опубликованном в мае предварительном анализе эта группа ученых показала, что SARS-CoV-2 может инфицировать нейроны в этих органоидах, убивая некоторые из них и препятствуя формированию связей между ними. Работа иммунолога Акико Ивасаки и ее коллег с медицинского факультета Йельского университета в Нью-Хейвене, штат Коннектикут, по всей видимости подтверждает это. Они использовали в своих исследованиях человеческие органоиды, головной мозг мышей и результаты патолого-анатомических вскрытий. Их результаты были опубликованы 8 сентября. Но остаются вопросы о том, как вирус попадает в мозг человека.

Распространенным симптомом является потеря обоняния, и поэтому неврологи предположили, что путем проникновения может быть обонятельный нерв. «Все подумали, что такая возможность существует», — говорит Майкл. Однако данные исследований это опровергают.

Коллектив исследователей во главе с патологом Мэри Фоукс из Медицинской школы Икана нью-йоркского центра Маунт-Синай в конце мая опубликовал свою работу, в которой описал результаты вскрытия 67 человек, умерших от covid-19. «Мы увидели вирус в самом головном мозге», — говорит Фоукс. Его присутствие удалось обнаружить при помощи электронных микроскопов. Однако концентрация вируса была низкой, и обнаружить его удавалось не всегда и не везде. Далее, если вирус проникал через обонятельный нерв, то прежде всего по логике вещей были бы поражены связанные с ним участки головного мозга. «Мы просто не видим вирус в обонятельной луковице», — говорит Фоукс. Скорее всего, отмечает она, инфекция в головном мозге незначительна, и сосредоточена она в основном вокруг кровяных сосудов.

Майкл согласен с тем, что найти вирус в головном мозге трудно по сравнению с другими органами. Анализы с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР) зачастую не обнаруживают их там, несмотря на высокую чувствительность. Было проведено несколько исследований, но их участники так и не смогли найти частицы вирусов в спинномозговой жидкости, которая окружает головной и спинной мозг. Одной из причин может быть то, что рецептор ACE2 (белок на человеческой клетке, через который вирус проникает внутрь) в клетках головного мозга не очень явно выражен.

«Похоже, что вирусная инфекция центральной нервной системы случается невероятно редко», — говорит Майкл. А это значит, что многие проблемы, которые наблюдают врачи в клиниках, могут быть результатом борьбы иммунной системы организма с вирусом.

Тем не менее, в некоторых случаях картина может быть иной, и поэтому исследователям придется выявлять биомаркеры, которые позволят провести надежное различие между вирусной инфекцией головного мозга и иммунной активностью. А это значит, что понадобятся новые клинические и физиологические исследования и вскрытия.

Де Феличе со своими коллегами планирует наблюдать за пациентами, которые выздоровели после интенсивной терапии, и создать биологических банк образцов, в том числе, спинномозговой жидкости. Занди говорит, что аналогичные исследования начаты в Университетском колледже Лондона. Несомненно, со временем ученые разберутся во всех этих образцах.

Хотя те вопросы, на которые они ищут ответы, возникают почти при каждой вспышке болезни, covid-19 бросает новые вызовы и одновременно создает новые благоприятные возможности, говорит Майкл. «Пандемии такого масштаба у нас не было с 1918 года», — поясняет он.

Nature, Великобритания